PortalRankings.com
 

Websites targeting keyword шейки

50 websites are using keyword шейки in their content.

 
Total results: 50
Domains on this page: 50
 

Results:

БИОНИС | Ваше здоровье - наша забота
http://portalrankings.com/info/doctoralfa.ru
Медцентр в Алтуфьево представляет весь спектр услуг по гинекологии и урологии (ведение беременности, аборты медикаментозные и хирургические, лечение инфекций, операции), УЗИ, анализы. А также мануальная терапия, ЭКГ, семейный врач. Работает форум "Вопрос-ответ".
  • Google Analytics code: 93878643-1
  • Updated On (Date): 2017-May-24
  • Expiration time: 2017-Nov-18
  • Website Registered On (Date): 2010-Nov-18
МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АКАДЕМИКА РАЕН МАЛЕНКОВА А.Г.МаджерикМедФарм
http://portalrankings.com/info/magericmed.net
  • Google Analytics code: 20822730-1
  • Updated On (Date): 2017-Mar-08
  • Expiration time: 2018-Mar-18
  • Website Registered On (Date): 2014-Mar-18
�������� ������ ������� ���� �������������� �������� | �������������� ����� ����-��������, ��������������� ������� ����, ������� ���� ������, ������� ���� ��������, ������� ���� �������������� ������, ������� ���� ����, ������� ���� �����, ������� ���� ���������� ������, �������������� �����, ������� ���� � ������, �������������� ������� ����, ��������������� ������� ���� �������� ������, ������� ���� �������� ��� ��������, ��������������� ������� ���� �������
http://portalrankings.com/info/bio-kvant.ru
Новейшие методы лечения рака биорезонансной терапией | Онкологический центр «Био-Резонанс», безоперационное лечение рака, лечение рака легких, лечение рака простаты, лечение рака предстательной железы, лечение рака кожи, лечение рака почки, лечение рака щитовидной железы, онкологический центр, лечение рака в москве, радиочастотное лечение рака, безоперационное лечение рака молочной железы, лечение рака простаты без операции, безоперационное лечение рака желудка
  • Updated On (Date): 2018-Feb-21
  • Expiration time: 2019-Feb-02
  • Website Registered On (Date): 2006-Feb-02
MedKons.com | советы по лечению и профилактики заболеваний.
http://portalrankings.com/info/medkons.com
  • ID for Google Adsense: ca-pub-8413916647245345
  • Updated On (Date): 2016-Oct-05
  • Expiration time: 2017-Nov-15
  • Website Registered On (Date): 2014-Nov-15
Лечение различных заболеваний в домашних условиях народными методами
http://portalrankings.com/info/lechimdoma.com
  • ID for Google Adsense: ca-pub-5761387305905577
  • Updated On (Date): 2017-Sep-04
  • Expiration time: 2018-Oct-28
  • Website Registered On (Date): 2016-Oct-28
Эндопротезирование тазобедренного сустава в Москве, Санкт Петербурге и Праге. Замена тазобедренного сустава и коленного сустава в Европе дешевле
http://portalrankings.com/info/msk-artusmed.ru
Цена замены тазобедренного сустава в Москве или эндопротезирование коленного сустава в Санкт-Петербурге дороже аналогичного лечения в Праге. Все зависит от
  • Google+ User ID: 104190795640973077856
  • Google Analytics code: 55526784-1
  • Updated On (Date): 2017-Sep-28
  • Expiration time: 2018-Nov-06
  • Website Registered On (Date): 2015-Nov-06
Онкология — методы лечения рака, фитоонкология, рак, опухоли | Онкол.ру
http://portalrankings.com/info/onkol.ru
Часто слышу, мол лечимся от рака по вашим рекомендациям в статьях, принимаем настойку болиголова по 200 капель в день, а вылечиться не можем, стало только хуже!
  • Google Analytics code: 38795182-1
  • Updated On (Date): 2018-Feb-03
  • Expiration time: 2018-Oct-02
  • Website Registered On (Date): 2008-Oct-02
������������ ���� �����-��������� ������ ���������� �����������
http://portalrankings.com/info/rylov.ru
ТИОФАН-М. Исследование организма компьютерной АМСАТ-диагностикой. ДНК-нуклеотидная терапия. Трансфер Фактор. КФС Кольцова. ВЕТОМ - природный антибиотик. Обучение методу Бутейко в Новосибирске. ВЕТОМ - лечение дисбактериоза. Методы помощи онкобольным. Лечение запоров. БАД, микронутриенты. Программы лечения без лекарств, очищение организма. CORAL CLUB, коралловый клуб
  • Google Analytics code: 5715008-1
  • Updated On (Date): 2017-May-24
  • Expiration time: 2017-Oct-18
  • Website Registered On (Date): 2007-Oct-18
ОРТОПЕДИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
http://portalrankings.com/info/tvz.kiev.ua
    ��������������� ���������������� ����� ��� �� ��������������� ����� ������������ ��� �� - ������������,�������,���������,������������,���,�����,�����,����������,�������,����,������,��������,�����,����,������,�����,������,�����,����������������,�������,������,�����������,�����,���������,
    http://portalrankings.com/info/rcr-mchs.ru
    Республиканский Центр реабилитации МЧС РТ - реабилитационный центр , проводящий медико-психологическую реабилитацию по уникальным, индивидуально разрабатываемым для каждого пациента методикам. Лечение болезней внутренних органов, а так же лечение болезней во время беременности, например, молочницы, проводится с использованием новейших технологий и препаратов.
    • Updated On (Date): 2018-Feb-20
    • Expiration time: 2018-Jun-28
    • Website Registered On (Date): 2009-Jun-28
    Порно видео онлайн, сексуальные телочки / skateboardlessons.ru
    http://portalrankings.com/info/skateboardlessons.ru
    Истмико-цервикальная недостаточность. ИЦН ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕВрожденная ИЦН обусловлена какими-либо грубыми нарушениями .. 1. Как развивается истмико - цервикальная недостаточность.. Признаки ИЦН после влагалищного исследования. Влагалищное пальцевое исследование: позволяет оценить длину шейки матки.
    • Updated On (Date): 2017-Sep-29
    • Expiration time: 2018-May-17
    • Website Registered On (Date): 2017-May-17
    Главная - Лабораторные исследования, анализ крови, анализ мочи, генетические исследования – Медицинская Лаборатория НАКФФ
    http://portalrankings.com/info/nacpp.ru
    НАКФФ - Национальное Агентство Клинической Фармакологии и Фармации. Лабораторная диагностика, независимая медицинская лаборатория в России. Анализы крови, анализы мочи, ПЦР, инфекции, гормоны, ВИЧ, гепатиты, хламидии, генетические исследования.
    • Updated On (Date): 2017-Dec-31
    • Expiration time: 2018-Jun-04
    • Website Registered On (Date): 2009-Jun-04
    Лечение в Израиле | Лечение рака, лечение опухолей.
    http://portalrankings.com/info/yalmed.com
    Медицинский центр в Израиле. Лечение и диагностика в Израиле раковых заболеваний, лейкимии, злокачественных и доброкачественных опухолей. Сотрудники нашего отдела подбирают индивидуально для каждого пациента наиболее оптимальные условия для их лечения.
    • Known AddThis user account ID: xa-4c494030691316d1
    • Google Analytics code: 19289477-4
    • Updated On (Date): 2017-Jul-12
    • Expiration time: 2018-Jul-17
    • Website Registered On (Date): 2005-Jul-17
    СімМед
    http://portalrankings.com/info/simmed.net.ua
    Чернігів +380 (462) 97 -10- 12, МРТ, УЗД, лабораторія, гінекологія, урологія, стоматологія, кардіологія, мамологія, ендокринологія
    • Updated On (Date): 2017-Oct-25
    • Expiration time: 2018-Nov-13
    • Website Registered On (Date): 2015-Nov-13
    Фонд профилактики рака. Живу не напрасно!
    http://portalrankings.com/info/nenaprasno.ru
    Сайт Фонда профилактики рака - проекты, как помочь, контакты.
    • Updated On (Date): 2017-Apr-09
    • Expiration time: 2018-Feb-06
    • Website Registered On (Date): 2012-Feb-06
    Лаборатория Максилаб медицинские анализы в Санкт-Петербурге
    http://portalrankings.com/info/spbanalizy.ru
    Работаем на автоматических анализаторах Бекман Культер,Адвия Кентавр, Элексис. Микроскопия с визуализацией; Эксклюзивные методики ,в том числе ранняя диагностика дисплазии шейки матки и эндометрита как причины бесплодия Особый упор -закрытые системы -нет возможности перехода на некачественнйю диагностику. Спермограмма. Внутренний и внешний контроль качества-постоянно.
    • Updated On (Date): 2017-Oct-17
    • Expiration time: 2018-Jan-11
    • Website Registered On (Date): 2013-Jan-11
    Все о лечении гинекологических и венерологических заболеваний у женщин и мужчин
    http://portalrankings.com/info/venerolog-ginekolog.ru
    Без здоровья женщина не может чувствовать себя на 100% привлекательной, особенно если речь идет о ЗППП и гинекологических болезнях. О быстром и качественном
    • ID for Google Adsense: ca-pub-5279180828585064
    • Updated On (Date): 2018-Feb-19
    • Expiration time: 2018-Jul-12
    • Website Registered On (Date): 2015-Jul-12
    Симптомы рака
    http://portalrankings.com/info/oncosimptom.narod.ru
    На данном сайте представлены описания наиболее частых симптомов рака вообще, а также описания признаков рака отдельных органов и тканей человеческого организма
      Медицинская клиника в Перми, услуги частной медклиники «Доктор Сан» : «Доктор Сан»
      http://portalrankings.com/info/doctorsan.perm.ru
      Лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата, позвоночника и суставов, межпозвонковых грыж и их осложнений, геморроя, бесплодия, эрозии шейки матки, заболеваний прямой кишки, простатита и импотенции, избавление от табачной зависимости.
      • Google Analytics code: 46554050-6
      ����������� �������: ������� �����, ������� �����, ������ ����, ����� �����, ����������� ������������, ����, ���, ���
      http://portalrankings.com/info/gemlab.kz
      Независимая лаборатория ИНВИТРО. Лабораторная диагностика в Москве и регионах. Анализы крови, анализы мочи, ПЦР, инфекции, гормоны, ВИЧ, гепатиты, хламидии, генетические исследования. Срочно, на дому, анонимно.
      • Google Analytics code: 2898990-39
      • Updated On (Date): 2014-Sep-08
      • Website Registered On (Date): 2008-Jun-26
      Женский блог | Делимся своим опытом, обсуждаем, задаём вопросы
      http://portalrankings.com/info/sympo.ru
      Особенно эффективно водорослевое обертывание (ламинария) для похудения и в комплексном лечении целлюлита. Водорослевое обертывание (ламинария) оказывает
      • Updated On (Date): 2017-Nov-03
      • Expiration time: 2017-Dec-26
      • Website Registered On (Date): 2011-Dec-26
      Медицинский лечебно-диагностический центр в Красногорске / Лечение в Красногорске в клинике профессора Горбакова, Москва
      http://portalrankings.com/info/gormed.su
      Своевременная диагностика и лечение эрозии шейки матки помогает избежать развития серьезных осложнений, а игнорирование проблемы, в свою очередь, может привести к предраковым изменениям эпителия шейки матки. В качестве надежного метода диагностики пациентам предлагается кольпоскопия, цена на которую не сравнима с широкими возможностями этого исследования.Современные методы позволяют проводить эффективное и безболезненное лечение шейки матки, которое при раннем обращении к специалисту предотвратит развитие осложнений.
      • Google Analytics code: 15162811-4
      • Updated On (Date): 2017-May-14
      • Expiration time: 2018-Mar-05
      • Website Registered On (Date): 2010-Mar-05
      Лечение дисплазии шейки матки
      http://portalrankings.com/info/gabrichmed.ru
      Дисплазия шейки матки: степени, причины, лечение дисплазии.
      • Google Analytics code: 15545837-1
      • Updated On (Date): 2018-Feb-22
      • Expiration time: 2018-Nov-08
      • Website Registered On (Date): 2004-Nov-08
      ������� �� ���� 6000� 24� 84952255568 ���������� ����� ����� �� ������
      http://portalrankings.com/info/trauma.ru
      Рентген на дому - по вашему адресу приезжает врач-рентгенолог травматолог-ортопед с мобильным рентгеновским аппаратом проводит диагностику травмы или заболевания делает необходимые рентгенограммы дает рекомендации Получить качественные снимки в домашних условиях возможно благодаря уникальной методике разработанной МосРентген Центром для института Склифосовского Цена 5000 рублей
      • Google Analytics code: 21484121-1
      • Updated On (Date): 2017-May-29
      • Expiration time: 2018-May-31
      • Website Registered On (Date): 2000-Jun-01
      Главная - Медицинский центр "Оксигенум" Мариуполь
      http://portalrankings.com/info/oxygenum.com.ua
      Медицинский центр "Оксигенум" Мариуполь
      • Expiration time: 2019-Jan-20
      • Website Registered On (Date): 2011-Jan-20
      Эрозия шейки матки | эта болезнь излечима, а значит все будет хорошо!
      http://portalrankings.com/info/cervical-erosion.ru
      • ID for Google Adsense: ca-pub-5573531403248543
      • Updated On (Date): 2018-Feb-17
      • Expiration time: 2018-Sep-14
      • Website Registered On (Date): 2012-Sep-14
      Здоровье и медицина, красота и спорт - Фарма Мир
      http://portalrankings.com/info/farmamir.ru
      Здоровье и медицина, красота и спорт - Фарма Мир Здоровье и медицина, красота и спорт - Фарма Мир
      • Google Analytics code: 41282555-1
      • Updated On (Date): 2017-May-11
      • Expiration time: 2017-Oct-05
      • Website Registered On (Date): 2011-Oct-05
      COLUCHKA
      http://portalrankings.com/info/coluchka.blogspot.com
      Блог о гинекологии, советы опытного гинеколога. Патологии шейки матки.
      • Google+ User ID: 109026221009354359083
      • ID for Google Adsense: ca-pub-1556223355139109
      • Google Analytics code: 48443710-1
      Патологии матки и шейки матки. Лечение, советы, описания, рекомендации
      http://portalrankings.com/info/sheika-matka.ru
      • ID for Google Adsense: ca-pub-1419530273929538
      • Updated On (Date): 2018-Feb-02
      • Expiration time: 2018-Jun-19
      • Website Registered On (Date): 2017-Jun-19
      Доктор Афанасьев | Рак шейки матки
      http://portalrankings.com/info/rakshejkimatki.ru
      Центр «Европейская клиника» это аналог немецких и израильских клиник в России. Лечение дисплазии и рака шейки матки! Доктор Афанасьев!
      • Google Analytics code: 82224807-1
      • Updated On (Date): 2017-Aug-26
      • Expiration time: 2018-Feb-24
      • Website Registered On (Date): 2016-Feb-24
      ����������� �������: ������� �����, ������� �����, ������ ����, ����� �����, ����������� ������������, ����, ���, ���
      http://portalrankings.com/info/invitro.ua
      Независимая лаборатория ИНВИТРО. Лабораторная диагностика в Украине: Днепроптеровск, Киев, Одесса, Харьков и другие области. Прием анализов на дому: анализы крови, мочи, ПЦР, инфекции, гормоны, ВИЧ, гепатиты, хламидии, генетические исследования
      • Google Analytics code: 2898990-38
      • Expiration time: 2018-Apr-02
      • Website Registered On (Date): 2009-Apr-02
      ���������� � �����������. ����������� ������ ��� ������ � ����������� �����������. ���������������� �����������, ������ ����� �����, �����, ������, ��������
      http://portalrankings.com/info/onlyforwoman.ru
      Медицинский ресурс для женщин с достоверной и независимой информацией. Информация о заболеваниях, методах лечения, диагностики, уровне цен на медицинские услуги, каталог клиник в крупных городах России и Украины.
      • ID for Google Adsense: ca-pub-4366333485805332
      • Updated On (Date): 2018-Feb-27
      • Expiration time: 2018-Dec-25
      • Website Registered On (Date): 2006-Dec-25
      O НАС - ТАУ СУНКАР - Медицинский центр в Алматы
      http://portalrankings.com/info/tau-sunkar.kz
      сайт медицинской компании «ТАУ СУНКАР» в Алматы, адреса, телефоны клиник, справочные материалы
        ������-�������� ����� ��������������: ������� ��������
        http://portalrankings.com/info/endoinfo.ru
        Главная страница Центра эндокринологии в Санкт-Петербурге
        • Updated On (Date): 2017-May-12
        • Expiration time: 2017-May-26
        • Website Registered On (Date): 2006-May-26
        ЭХО КГ, анализ крови на биохимию и МРТ как способы обнаружения болезней
        http://portalrankings.com/info/labmed24.ru
        ЭХО КГ, ЭКГ и УЗИ сердца как виды диагностики сердечных заболеваний. Холтеровское монитонирование. Биохимия крови. Общие анализы крови и мочи. МРТ. ПЦР. Анализы на гормоны щитовидной железы. Кольпоскопия шейки матки.
        • ID for Google Adsense: ca-pub-4017166994532441
        • Google Analytics code: 28701892-27
        • Updated On (Date): 2017-May-14
        • Expiration time: 2018-Jan-14
        • Website Registered On (Date): 2014-Jan-14
        Отличительные особенности аппарата лазерной терапии «Матрикс-Уролог»
        http://portalrankings.com/info/matrix-uro.ru
        Лазерный физиотерапевтический комплекс «Матрикс-Уролог»
        • Updated On (Date): 2017-Oct-19
        • Expiration time: 2017-Dec-02
        • Website Registered On (Date): 2006-Dec-02
        ��������� cervix-uteri
        http://portalrankings.com/info/cervix-uteri.ru
        Целью программы является обеспечить доступ специалистам к современным знаниям в области диагностики и лечения заболеваний шейки матки, что позволит улучшить результаты терапии и снизить смертность от рака шейки матки
        • Google Analytics code: 1536209-71
        • Updated On (Date): 2017-May-22
        • Expiration time: 2017-Oct-22
        • Website Registered On (Date): 2012-Oct-22
        �������� ����������������� �����
        http://portalrankings.com/info/dantistforum.ru
        Пермский стоматологический форум. Для стоматологов - профессиональное общение, обмен опытом. Для пациентов - On-Line консультации, мы ответим на любой Ваш вопрос о зубах и не только.
        • ID for Google Adsense: ca-pub-6596271986694330
        • Google Analytics code: 101622094-1
        • Updated On (Date): 2018-Feb-25
        • Expiration time: 2019-Jan-15
        • Website Registered On (Date): 2007-Jan-15
        Главная - Медицинский центр "МАМА"
        http://portalrankings.com/info/mama-clinic.ru
        Услуги медицинского центра "Мама": лечение бесплодия, подготовка к ЭКО, ведение беременности, УЗИ, онкологическое обследование, лечение эрозии шейки матки, гирудотерапия, лечение медицинскими пиявками. Киров, Кировская область.
        • Google Analytics code: 78167237-1
        • Updated On (Date): 2017-Sep-21
        • Expiration time: 2018-Jul-25
        • Website Registered On (Date): 2014-Jul-25
        Мама Вика - знает все о детях! Советы по уходу за детьми от опытных мам со стажем.
        http://portalrankings.com/info/mamavika.com
        Необходимость ведения графика базальной температуры. Принцип измерений и их нормы на разных этапах менструального цикла. Составление графика на примере.
        • ID for Google Adsense: ca-pub-8413916647245345
        • Updated On (Date): 2017-Mar-09
        • Expiration time: 2018-Apr-08
        • Website Registered On (Date): 2014-Apr-08
        Отделение репродукции и хирургической эндоскопии ФПК МР РУДН Государственная гинекологическая клиника Москвы - Городская клиническая больница № 79
        http://portalrankings.com/info/med-port.ru
        бесплодие миома матки киста яичника эндометриоз.
        • Updated On (Date): 2017-May-29
        • Expiration time: 2018-Feb-05
        • Website Registered On (Date): 2009-Feb-05
        Prozuby.com | Лечение и профилактика
        http://portalrankings.com/info/prozuby.com
        Как избавиться от горечи во рту, определить причину её появления. Симптомы, возможные заболевания, народные и терапевтические методы лечения.
        • ID for Google Adsense: ca-pub-6906716281357728
        • Google Analytics code: 91045764-1
        • Updated On (Date): 2017-Dec-11
        • Expiration time: 2019-Jan-10
        • Website Registered On (Date): 2017-Jan-10
        Центр эстетической медицины «Миа Форм»
        http://portalrankings.com/info/miaform.ru
        Центр красоты и здоровья Миа Форм предлагает фото- и лазерное омоложение кожи, LPG терапию, фотоэпиляцию на современном оборудовании по демократичным ценам.
        • Google Analytics code: 101243467-1
        • Updated On (Date): 2017-Oct-01
        • Expiration time: 2018-Sep-20
        • Website Registered On (Date): 2012-Sep-20
        ����� �������������� � �������. ����������� ��������
        http://portalrankings.com/info/group.dn.ua
        Продажа фитопрепаратов в Украине
          Гинекологическая клиника в Санкт-Петербурге | Центр гинекологии Университетская клиника в центральном районе (м. Чернышевская)
          http://portalrankings.com/info/woman-help.ru
          Университетская клиника специализируется на диагностике и лечении эктопии шейки матки, женских и мужских болезней, а также интимной пластической хирургии. Центр гинекологии располагается у метро Чернышевская в центральном районе Санкт-Петербурга (недалеко
          • Google+ User ID: +WomanhelpRu-812-275-21-53
          • Google Analytics code: 20827900-1
          • Updated On (Date): 2017-Apr-05
          • Expiration time: 2017-Aug-17
          • Website Registered On (Date): 2010-Aug-17
          ����������� ������ - ������������, ������������ �������, ���, ������������, ���������, ����������, ����� � ������. ���� "��������������-��������������� ����� � ������������" �����-���������
          http://portalrankings.com/info/spbpmc.ru
          Всестороннее обследование организма и эффективное лечение по всем медицинским направлениям.
          • Google Analytics code: 53426160-1
          • Updated On (Date): 2017-Apr-27
          • Expiration time: 2018-Feb-17
          • Website Registered On (Date): 2009-Feb-17
          COLUCHKA
          http://portalrankings.com/info/coluchka.blogspot.ru
          Блог о гинекологии, советы опытного гинеколога. Патологии шейки матки.
          • Google+ User ID: 109026221009354359083
          • ID for Google Adsense: ca-pub-1556223355139109
          • Google Analytics code: 48443710-1
          Практические советы при травмах и заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Полезные материалы для врачей - травматологов, ортопедов, хирургов.
          http://portalrankings.com/info/narod-trauma.ru
          Практические советы при переломах костей, вывихах, заболеваниях опорно-двигательного аппарата, выборе метода лечения, общении с врачом и многое другое, что поможет вам быстрее восстановить свое здоровье. Полезные материалы для врачей - травматологов, ортопедов, хирургов.
          • Updated On (Date): 2017-Nov-25
          • Expiration time: 2018-Jul-21
          • Website Registered On (Date): 2011-Jul-21
          Лаборатория НИИ Антимикробной Химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии: методы бактериологической и молекулярной (ПЦР) диагностики инфекций.
          http://portalrankings.com/info/infections.ru
          Лабораторная диагностика инфекционных болезней человека и животных, контроль качества терапии инфекций
          • Google Analytics code: 3314962-4
          • Updated On (Date): 2018-Feb-18
          • Expiration time: 2018-Dec-31
          • Website Registered On (Date): 1999-Dec-17
          ПРЕЦИЗИОННАЯ ОНКОЛОГИЯ | Молекулярная таргетная терапия онкозаболеваний
          http://portalrankings.com/info/cancerlink.ru
          Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю  
          • Google+ User ID: 117095320303151971228
          • Google Analytics code: 78869846-1
          • Updated On (Date): 2018-Feb-19
          • Expiration time: 2018-Nov-15
          • Website Registered On (Date): 2009-Nov-15
          2024-05-03 18:16:45 || 0.0435