Websites targeting keyword ими

Помимо титановых лопат в нашем интернет-магазине можно купить и другие садовые инструменты из титана, такие как титановые грабли, титановые мотыги, титановый ломы и титановые гвоздодеры. Наши титановые инструменты являются ультралегкими: они весят на 60% меньше, чем соответствующие стальные инструменты. Они являются немагнитными. Среди наших наиболее популярных инструментов - титановый лом, титановая монтажка и титановый гвоздодер. Несмотря на их легкий вес, наши кованые титановые ломы на самом деле мощнее, чем стандартные стальные ломы. То же можно сказать и о титановых гвоздодерах и монтажках: работать ими - сплошное удовольствие! А ассортимент предлагаемых нами гвоздодеров один из лучших на российском рынке, так как в нашем интернет-магазине представлены не только заводские изделия, но гвоздодеры и монтажки из титана ручной работы, выкованные в частной кузнице мастерами-профессионалами.

Аэробия - спортивный трекер, позволяющий отслеживать и анализировать результаты ваших тренировок и делиться ими с друзьями. Лучший инструмент для бега, велоспорта, ходьбы, беговых лыж и любой друго...

КОРРЕКТИРУЮЩИЙ КОМБИДРЕСС СТАНЕТ ВАМ НАСТОЯЩИМ ДРУГОМ! Если вы задумались о стройной фигуре, корректирующий комбидресс создаст изящный, стройный и грациозный

На сайте вы узнаете как уничтожить клопов, какие средства использовать, рекомендации и отзывы тех, кто пользовался ими

Добро пожаловать на наш эротический сайт порно рассказов Ya-suka.com. Здесь вы можете почитать разнообразные порно истории в самых различных жанрах. Все порно рассказы разбиты на множество разделов для более удобного поиска нужного секс рассказа. Мы с радостью опубликуем на нашем сайте и ваши порно истории, если у вас возникло желание поделиться ими.

Загружайте Ваши фото, картинки, составляйте альбомы, делитесь ими с друзьями. Удобная мультизагрузка. Все это и многое другое на Radikal.KZ

Автомобильный журнал MonsterAuto - об автомобилях и людях, которые умеют ими управлять. "Монстер Авто": региональные новости и мировые премьеры; простые, но действенные советы по доработке авто; автоспортивные события; точные сведения об автомобильной среде обитания

Познавательный ресур для мам и тех, кто собирается ими стать, позволяющий реализовать себя в различных видах творчества - декупаж, скрапбукинг, вязание, вышивание, а также найти полезную информацию на тему детской аллергии, кулинарии, воспитания и развития детей, психологической поддержки

Исламский образовательный портал - Ищущий знания.

Блог на тему: Бизнес зарубежом

Заболевания желудка являются самыми распространенными на сегодня из недугов. По статистике ими страдают более половины всего населения Земли.

В наше время легко запутаться среди тональных средств. Портал onspo.ru провел конкурс среди популярнейших производителей тональников и выявил 5 лучших. ими оказались такие известные марки как.. ИвРоше. Лореаль. MAC. Диор. Макс Фактор..В тройк...

Мы живем в мире кнопок, но что мы знаем о них? Когда они появились, какие бывают, как ими пользоваться, какими будут в будущем – на эти и другие вопросы ответы

QIQER - собирает лучшие бесплатные программы на огромных просторах интернета и делится ими с вами!

Авторские статьи о пикапе и знакомствах с девушками для профессионалов и тех, кто хотят ими стать.

На сайте Fx4all вы можете узнать все о международном рынке forex , на которым свободно осуществляется купля-продажа валют , дневной оборот которого составляет несколько триллионов долларов. На нашем сайте вы можете узнать что такое рынок forex , узнать все новости forex , прогнозы forex , торговля forex , курсы форекс , стратегии форекс , вступить в форекс клуб , узнать о самых надежных брокерах форекс и предоставляемых ими бонусах на счет форекс,а также бездепозитных бонусах форекс, торговля на форекс , анлитика форекс и многое другое. Также на нашем сайте вы можете прочитать все о форекс для начинающих , наш сайт ежедневно пополняется новыми полезными статьями о форекс , которые помогут вам в роботе с форекс.

Этот блог гендиректора компании "Персональный советник" Натальи Смирновой о личных финансах, о том, как ими лучше управлять, и о самых последних событиях в сфере личных финансов

Сайт для братьев пасечников. Вы станете господином своих пчел, будите управлять ими, приказывать и так распоряжатся ими, как господин своими слугами.

Сайт про беременность, семейную жизнь, мам и тех, кто только хочет ими стать. Только достоверная информация.

Смотрите любимые видео и делитесь ими с друзьями, близкими и целым миром.

Сервис позволяет бесплатно и без регистрации загружать изображения и размещать ссылки на них на форумах, блогах и сайтах, а также делиться ими с друзьями.

Добро пожаловать в нашу небольшую лавочку от Свободного Рынка Миниатюр! Давно хотели начать собирать свою армию воинов из мира далекого будущего? Или может вам просто не хватает для коллекции пары миниатюр? Вам точно к нам! Здесь вы можете приобрести продукцию различных компаний, изготавливающих варгеймы и настолки, по максимально низким в России ценам. Кроме того, мы снабдим вас всеми возможными сопутствующими аксессуарами, чтобы вы смогли без проблем собрать и покрасить приобретенные миниатюры, а затем и сыграть ими. Желаем всем приятных покупок!

Выберите своё основное преимущество У каждого игрока будет своё основное преимущество, которое он будет стараться воплотить в игре. Кто-то банально не знает, что в покерном вообще существуют телсы, поэтому такие игроки будут надеяться исключительно на силу рук и на своё мастерство. Однако, складывается ощущение, что 70% успеха в покере зависит не от того, насколько сильная рука вам зашла, а от того, как вы презентуете свою руку. Найти игрока, который будет разыгрывать свои руки практически идеально (с точки зрения математики и техники) – не сложно. Значительно сложнее найти игрока, который будет разбираться в чтении своих оппонентов. А поскольку прочитать карты своего оппонента – это тоже искусство не из лёгких, да и наверняка это сделать практически невозможно, то нам остаётся полагаться лишь на чтение соперников. Моменты, на которые необходимо обращать внимание За столом нужно наблюдать «правильно». Да-да, вы не ослышались. Не забывайте, что против вас будут играть профессионалы и любители. Одни могут давать прямые телсы, а другие – обратные, чтобы постараться запутать вас. Начинать любой процесс наблюдения необходимо с того момента, когда вы только садитесь за игровой стол. Просто осмотрите всех покеристов. Возможно, среди них вы сразу найдёте несколько знакомых лиц, о стиле игре которых вы что-то да знаете. Про остальных следует отметить их поведение за игровым столом, насколько живо они держатся вне раздач, и как меняется их мимика, когда они собираются вступить в раздачу. Обратите внимание на то, как одеты люди, насколько их одежда соответствует покерным трендам. Так, например, человек, одетый в официальный костюм и при галстуке или бабочке, скорее всего, будет игроком-бизнесменом. И, напротив, молодой парень лет 25, пришедший в шортах и яркой майке в солнцезащитных очках, скорее всего, будет онлайн-регуляром. Обращайте внимание на то, как соперники обращаются с фишками. Опытные игроки стараются не скрывать своих способностей в манипулировании фишками и охотно демонстрируют различные трюки. Более того, шафл фишек – это привычный ритуал, которым владеют все игроки, которым приходилось отыграть пару-тройку оффлайн турниров. Базовая поведенческая линия Постарайтесь отметить для себя, как человек ведёт себя в спокойной ситуации, когда не принимает участия в раздачах или ещё до того момента, когда игра началась. Обратите внимание на то, в какой позе он сидит, как держит руки, ноги, куда смотрит и т.д. Не упускайте из внимания даже такие мелочи, какими жевательными движениями он пользуется, когда у него во рту находится жвачка. Предположим, что ваш оппонент обычно держит руки на столе в одной и той же позе. А в критической ситуации он либо убирает руки со стола, либо начинает двигать ими. Этот телс уже говорит нам о том, что человек нервничает. По какой причине он это делает? Это следующий вопрос, на который необходимо искать ответ. Обращайте внимание на то, как держатся игроки, когда им только-только сдают карты. Это, так называемые, общие телсы. Такое название они получили, поскольку свойственны подавляющему большинству игроков. Приведем один пример, чтобы вы поняли, о чём идёт речь. Например, когда оппонент слишком энергично бросает фишки в банк или через чур активно начинает защищать свои карты, это говорит о том, что у него хорошая рука. Более подробно об этих телсах мы поговорим в следующих главах. Важно стараться найти и индивидуальные телсы, которые будут характерны не большинству, а одному конкретному игроку. Самый простой пример – для колла игрок берет фишки правой рукой, а для рейза – левой. Поведенческие шаблоны Собирать поведенческие факторы необходимо постоянно, поскольку они смогут дать вам те необходимые подсказки, на которые вы и будете опираться, принимая то или иное решение. Внимательно следите за игроками в раздаче. Если соперник кусает губы и сбрасывает карты, вам необходимо понять, делает он так постоянно – или это единичный случай. Если за ним будет намечаться такая тенденция постоянно, можете использовать эту черту соперника, как телс. О чём он может говорить? О том, что у соперника рука посредственной силы, а делать херо-коллы он с ней не хочет. Но нельзя сводить своё наблюдение к стремлению выявить один-два телса. Чем больше подсказок у вас будет, тем более точное решение вы сможете принять. Ведь, чем больше подсказок будет предоставлять вам оппонент, тем бОльшей информацией о нём вы будете владеть. Этот процесс можно сравнить с собиранием головоломки: чем больше фрагментов вы поставите на свои места, тем более чёткая картина у вас будет складываться в голове о том, что получается в итоге. Например, в начале раздачи игрок сидел напряжённо, а после выхода ривера видно, что он расслабился. Эти телсы говорят нам о том, что сильной руки у него нет. Возможно, у него промахнувшееся дро или любая другая комбинация, которую мы можем выбить, сделав плотную ставку. Когда покерист откидывается от стола, это значит, что у него на руках нет сильной комбинации. Но когда вместе с этим телсом он ещё и сцепливает руки у себя за головой, этобудет означать совершенно противоположное. Не забывайте про мелочи Порой, соперники будут давать вам такие телсы, не заметить которые будет практически невозможно. Однако, такие случаи будут редки. В большинстве случаев вам придётся стараться высматривать самые маленькие и незначительные подсказки. Например, если после того, как раздали флоп, игрок быстро сцепил свои пальцы рук, а после – быстро расцепил, скорее всего, у него сильная рука. Ведь если углубиться в психологию, станет понятно, что сцепление пальцев вместе – это жест высокого доверия, а расцепление – жест низкого доверия. Но поскольку эти телсы идут за другом, верить, скорее, нужно первому из них. Если игрок резко выпрямляется – это не говорит о том, что ему неудобно. Скорее, это говорит о том, что у него проснулось повышенное внимание и интерес к этой раздаче. Следовательно, либо ему раздали хорошие карты, либо он неплохо попал во флоп.

Статья 129 УК РФ - клевета По остальным признакам обе нормы совпадают. К типичным видам "общей" клеветы, совершаемой адвокатами в связи с осуществлением ими

удача - это не благоприятное стечение обстоятельств, а наша готовность ими воспользоваться.Удача - это еще и умение выйти за рамки предложенных ситуаций, своего

Секс-видео позволяет не только наслаждаться прекрасным зрелищем, но и осваивать новые приёмы, чтобы поразить ими своего партнера. Все, даже самые немыслимые фантазии, можно увидеть в исполнении самых сексуальных актеров и актрис.

Сайт Оглистах расскажет о паразитах в человеке и животных, вызываемых ими болезнях, причинах, симптомах, диагностике и лечении.

Смотрите любимые видео, слушайте любимые песни, загружайте собственные ролики и делитесь ими с друзьями, близкими и целым миром.

Этот сайт посвящен нетрадиционным технологиям образования. Возможно, Вы захотите ими воспользоваться, но главное - Вам наверняка придут в голову собственные хорошие идеи.

Математика и информатика относятся к числу точных наук. Эти науки точные не потому, что исследователи, работающие в других областях знаний, получают результаты приблизительные или неточные. Математика и информатика отличаются тем, что изучают на основе точных аксиоматических подходов способы и методы исследования моделей явлений, а не сами модели, что характерно для естественных и гуманитарных наук. ВContinue reading...

Смотрите любимые видео, слушайте любимые песни, загружайте собственные ролики и делитесь ими с друзьями, близкими и целым миром.

Инди игры это наша страсть, и мы хотим делится ими с вами.

| Форум для самостоятельных путешественников , туристов , эмигрантов , а также для всех тех кто желает стать ими

Авторский блог о путешествиях Ruslan K. Рассказы и фото отчеты о странах и их достопримечательностях. Полезная информация для самостоятельных путешественников и тех кто хочет ими стать.

Этот блог посвящен девушкам которые собираются стать келинками или уже стали ими. Здесь собраны все знания необходимые чтобы стать суперкелин в современном

Про животных, членистоногих и насекомых, а также информацию про заболевания, которые вы можете получить, если будуте укушены ими, вы найдете на нашем сайте

Управление по оценке уровня знаний и владения иностранным языком было образовано в соответствии с Постановлением Президента Республики Узбекистан «О...

«Философия Жизни» (filoli.ru) — это познавательный онлайн-журнал. Формат издания — статьи из разных областей жизни: культура и искусство, наука и религия, история и приключения, география и астрономия. Задача проекта — заинтересовать читателя, кредо — добавляйте знания и делитесь ими!

О Студии Мы собираем эффективные методики персонального развития и развития бизнеса, делимся ими с вами и применяем их на практике.   Что мы делаем Коучинг по стандартам Международной Федерации Коучинга (ICF) Коучинг сфокусированный ...

Ресторан Перчини Для поклонников фирменного меню сети ресторанов Перчини – доставка любимых блюд позволит наслаждаться ими, не выходя из дома или офиса.

Лучший сайт о домашних питомцах для их владельцев и тех, кто собирается ими стать.

Трафареты для декора, граффити и других целей вы научитесь делать на нашем сайте. Множество самоучителей, иллюстрированные руководства и многое другое на

Психология уличной драки (ПУД) - это методика, которая позволяет приобрести навыки самообороны даже человеку никогда не занимавшемуся единоборствами. Вы научитесь не бояться и уличных драк и конфликтов, и даже управлять ими.

Порно видео онлайн бесплатно в мп4 - Самое символическое зрелище для осмотров - это хорошая сперма на протяжении оскароносной девушки, только что вытраханной ими здесь и.

THEJIZN: НАПОЛНИ! Стремиться к свободе, творить добро, творчески подходить к своему делу и жизни, находить плюсы везде и, соответственно, вдохновляться тоже всем, самореализовываться и не унывать - это только часть постулатов, которым следуем по жизни мы и руководствуемся ими при создании этого сайта. THEJIZN - это тот ресурс, где тебе будет комфортно, интересно, откуда ты уйдёшь с хорошим настроением и желанием творить. Именно на это мы и ориентированы. Никаких рамок, политики, негатива. Всё просто и по сути. Мы - молодой ресурс, мы развиваемся и растём вместе с тобой. Надеемся, что, зайдя на наш сайт, ты НАПОЛНИшь свою жизнь стоящей информацией, эмоциями и знаниями. Проживи на полную катушку вместе с нами! Здесь ты найдёшь себя!

Мы рады приветствовать на нашем сайте творческой студии-магазина "Чудеса в решете"! Если Вы творческий человек и любите создавать чудеса свомим руками и радовать ими окружающих Вас людей, то наши двери всегда открыты для Вас! В стенах нашей студии творческие личности от мала до велика учаться открывать в себе новые способности и умения! Мы учим создавать прекрасные мыла ручной работы, замечательные валяные вещи и игрушки, разрисовываем керамические горшки и деревянные игрушки, создаем замечат

Prostopic: хостинг изображений, который позволяет загружать фотографии и картинки, и обмениваться ими в блогах, на форумах и прочих веб-ресурсах. Регистрация не требуется, загружайте свои фото прямо сейчас!

увлеклась я ими два года назад, весной 2011 года. Началась эта любовь с королевы Mona Lisa, которую я купила летом 2010 года маленьким черенком.

Grafen Master - нетупящиеся ножи, состоят из нержавеющей стали и графена, затачиваются алмазным станком и служат до 10 лет без повторной заточки. Просто режьте ими любые продукты - ножи останутся острыми.

В чём же заключаются их преимущества? Во-первых, надувные кровати и матрасы компактны в сложенном виде, не занимают много места при хранении, а когда возникает необходимость в их использовании, легко и просто надуваются с помощью насоса. Малый вес надувных матрасов и надувных кроватей – очередное немаловажное их достоинство, предопределившее массовое распространение этих незаменимых приспособлений. Надувные кровати и надувные матрасы выполняют из материалов на основе винила – прочного и надёжного, способного в течение длительного времени служить верой и правдой своим хозяевам. Одной существенной характеристикой внешнего покрытия надувного матраса или кровати является комфортность для тех, кто ими пользуется, то есть мягкость, бархатистость, отсутствие скольжения.

Портал, посвященный домашним животным. На портале представлено большое количество информации, полезной не только владельцам домашних питомцев, но и тем, кто только планирует ими обзавестись. "Чем кормить?", "Как ухаживать?" - ответы на эти и многие другие вопросы можно найти здесь. Владельцы домашних животных могут не только посмотреть на других, но и показать себя, разместив фото своего любимца в нашей фотогалерее

Израильское серебро завораживает, волнует, поражает воображение своей утонченностью и шармом, о котором мечтает каждая неравнодушная к собственному имиджу и красоте представительница прекрасного пола. Компания DEN'O - это не просто лучшие украшения Израиля, а эксклюзивное предложение ювелиров Земли Обетованной, которые вкладывают душу в создаваемые ими удивительные серебряные изделия высшей пробы.

Ты не можешь остановить перемены, но ты можешь выбрать их направление и стать ими

На этом сайте мы собрали и отсортировали информацию о подводном плавании. Вы узнаете о начале и конце сезонов в разных частях планеты, дайвинг-клубах и предлагаемых ими услугах в курортных городах.

На этом сайте каждый любитель хорошей женской жопы, найдет для себя огромный выбор лучших порно видео на любой вкус. Большие натуральные сиськи у бабы которая ими дрочит член парня. Взрослая тетка превосходно машет попой и еще лучше трахается. Попки, большие попы и просто огромные задницы. Черномазый любовник жестко порет замужнюю брюнетку большим членом.

Узнайте наши расценки и поделитесь ими с друзьями - ведь мы делаем ремонт, как для себя. Реальная гарантия на все виды ремонтно-отделочных работ, компания

Знакомясь с лекарственными растениями на нашем сайте вы заметите, что большинство из них вам уже давно известны. Они широко применяются в пищу, они растут у нас на клумбах, в садах и на грядках. Ими украшают придомовые лужайки, из них делают гербарии. Таким образом, на нашем сайте вы ознакомитесь не только с лечебными свойствами

Обзор тарифов мобильных операторов МТС, Киевстар, Лайф, диджус, Билайн, Utel, ТриМоб. Глубокое изучение предоставляемых ими услуг, тарификации, способов подключения и отключения.

Pixme! — это фотосервис, с помощью которого Вы можете загружать и хранить неограниченное количество своих фотографий, делиться ими с друзьями, оценивать и обсуждать другие фотографии. Если же Вы профессиональный фотограф или в Вас просто живет дух соревнований, Вы можете принять участие в различных фотоконкурсах и побороться за призы.

..Заболевания сердечно-сосудистой системы лидируют по всему миру. Ими страдают не только пожилые люди, но и молодежь. Печально, но факт... ..Я уже писала на эту тему, но постоянно получаю письма от вас, своих читателей. Поэтому сегодня пиш...

Маркетинг365 (М365) е прв македонски портал кој во фокусот ја има маркетинг, медиа и ПР индустријата во Македонија. Мисијата на Маркетинг365 е поголема

Клуб для инвесторов и тех, кто собирается ими стать. Статьи и интервью, финансовая аналитика, образ жизни частных инвесторов, семинары и мастер-классы по финансовой грамотности. Артём Гиневский - основатель Капиталогии.

Здоровое питание очень важно! Ведь оно включает в себя самые полезные продукты. Здесь вы не только можете узнать про полезные свойства продуктов, но и то, как правильно питаться ими.

| Форум для самостоятельных путешественников , туристов , эмигрантов , а также для всех тех кто желает стать ими

С Бараниенбаумом готовить вкусные стейки дома и угощать ими близких стало просто и удобно. Ведь мы всё пробуем сами и предлагаем только то, что по-настоящему вкусно. Не удивительно, что 70% наших покупателей становятся постоянными.

Мы новая социальная сеть SARATOV. Загружайте свои фото/видео, делитесь ими c друзьями и близкими. Общайтесь и оценивайте фотки своих друзей, близких, и одноклассников. Регистрация http://cpa-rf.ru/

Личный блог Юрий Дурова. Все о личных финансах. Как зарабатывать деньги и как ими управлять. Что такое личный финансовый план. Саморазвитие человека. Курсы, тренинги, мастер-классы, книги по саморазвитию.

Многие взрослые люди желая разнообразить свою половую жизнь ищут что то новенькое и интересное, а порой даже экстремальное и выходящее за рамки приличия. Но одной фантазии для этого мало и как говорят, лучше один раз увидеть, чем сто раз услышать. На помощь всегда придет хорошо порно сайт. Именно когда человек делает просмотр порно видео, он фантазирует и представляет себя в той или иной сцене, понимает, для чего нужны секс развлечения, как ими пользоваться, что такое групповой секс и так далее. На нашем порно видео тубе для взрослых вы можете смотреть в полете онлайн разное видео, которое мы делим на подходящие категории.

Смотрите любимые видео, слушайте любимые песни, загружайте собственные ролики и картинки делитесь ими с друзьями, близкими и целым миром.

Сайт pensiamarket.ru создан для тех, кто задумывается об увеличении пенсии. Здесь представлены негосударственные пенсионные фонды (нпф), условия предоставленя ими услуг и т.д. Путешествую по сайту, Вы сможете найти доходность пенсионных фондов, а также рейтинг доходности нпф. Рейтинг нпф и доходность нпф помогут выбрать интересующий Вас фонд. На сайте существует пенсионный калькулятор, с помощью которого можно найти, сравнить и оставить заявку.

Как без покупки прогнозов можно заработать на ставках? Очень просто! Нужно изучить стратегии и правильно пользоваться ими. Ну и анализировать уметь!

Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю  

Moex.pro— сайт, рассказывающий о моем личном опыте торговли российскими акциями на Московской фондовой бирже. Точнее - инвестиций в акции, а не спекуляции ими. Стараюсь только покупать. Возможны разовые идеи.